Павел Волчков - о возможной роли вирусных инфекций в развитии Альцгеймера
МФТИ — Московский физико-технический институт ·
Болезнь Альцгеймера связана не с одним конкретным геном, а с большим количеством генетических вариантов. Учёные объединяют их влияние в единый показатель — полигенный индекс риска, или PRS. Ранее такие индексы создавались преимущественно на данных людей европейского происхождения. Поэтому у представителей других популяций они могли работать менее точно. Авторы новой работы создали более универсальную модель, используя генетические данные разных этнических групп. При этом влияние известного гена APOE специально исключили, чтобы выяснить вклад остальных генетических вариантов. Исследование опубликовано в журнале Nature. Статью комментирует к.б.н Павел Волчков, исполнительный директор Центра живых систем, заведующий лаборатории геномной инженерии МФТИ Получится ли когда-нибудь заранее определять наступление этой болезни? Да. В этом исследовании уже есть начало, но пока получился научный инструмент — из него ещё предстоит сделать диагностический. Для этого надо от высокогетерогенных популяций перейти к кластерам, то есть относительно гомогенным этническим группам, и позже смотреть на причинно-следственные связи. Риск напрямую связан с конкретными генами и их состояниями: они либо оверэкспрессируются, либо недоэкспрессируются, либо есть определённый генетический вариант — и всё это имеет причинно-следственную составляющую. Поэтому такого рода исследование позволяет сделать следующий шаг и получить резкий рост: условно, 90, потом 95, потом 98, 99 и 100. Начиная с 95 это уже медицинский диагностический инструмент, который вполне можно внедрять в систему здравоохранения. На Альцгеймер влияет, скорее всего, не только генетика. Сейчас есть огромное количество публикаций о том, что болезнь вызывают перенесённые вирусные заболевания, особенно затрагивающие центральную нервную систему, то есть вирусы, которые добираются до определённых её отделов. Проявляется она не у всех, и здесь как раз работает генетическая предрасположенность. Получается, что здесь сочетание генетической предрасположенности и перенесённых вирусных заболеваний. Вирусологическая составляющая может уйти на задний план: очень трудно за всю жизнь не переболеть целым рядом нейротропных инфекций, хотя можно к этому стремиться. С большой вероятностью получится предсказывать, разовьётся ли Альцгеймер. Другое дело — что с этим делать? Вы научились предсказывать его с высокой вероятностью, а лечить пока не умеете. Но отсюда следует вторая роль вирусных инфекций в развитии нейродегенеративных заболеваний: нужно профилактически бороться с ними — и тогда мы сможем уменьшить вероятность этих заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. Конечно, повлияло и то, что обычный тренд такой: допустим, в UK Biobank долгое время преобладали участники европейского происхождения, и сейчас активно добирают людей из других популяций. Но даже такие широкие категории, как европейцы, африканцы или азиаты, — это очень грубые деления. Нужны этноспецифичные деления, а в этой статье про этносы вообще ничего не говорится. Нужно понимать, что, условно говоря, население Африки гораздо более гетерогенно, чем все европейцы вместе взятые. Африка была резервуаром, откуда произошло несколько выходов человека в сторону Европы и Азии, а из Азии уже и в Америку. Представьте кастрюлю — это африканский материк, и она периодически выкипала и выплёскивалась в сторону Европы и Азии, но основное содержимое в кастрюле оставалось. Вот и генетическая гетерогенность африканского материка колоссальна: дистанция между разными этническими группами может быть огромной. Упрощённое деление человечества на несколько крупных групп — мягко говоря, неправильно, хотя в этой статье они ровно так и делят: там нет детальных составляющих, там есть такие округлённые категории. И в целом у них получается в лучшем случае метаанализ: они собрали все данные, до которых могли дотянуться, переанализировали их с поправками, немножко обогатив выборку участниками неевропейского происхождения. Это действительно привело к тому, что их PRS-скор стал чуть лучше предсказывать наступление Альцгеймера не только у европейцев, но уже и у африканцев, и у азиатов. Но всё ещё это не грандиозное достижение. Процент эффективности предсказания не зашкаливающий — где-то в районе 80% AUC. Это достаточно низкие данные, есть куда стремиться, ещё исследовать и исследовать. Данные разнообразные: они не сами собирали, а объединили метаданные из разных больших баз данных, и выборки все разные — кто на чём их сделал. Вот такой ещё и платформенный, гетерогенный эффект. Результат у них всё-таки получился достаточно хороший, но для именно диагностической цели он, конечно, низкий. Если у вас AUC 50, это значит, что Альцгеймер может быть, а может и не быть, с 50-процентной вероятностью, — это, наверное, не очень. Но 80% получше. Есть анекдот про блондинку, которая предсказывает вероятность дождя и говорит: 50%. Её спрашивают: как? Она отвечает: ну, либо пойдёт, либо не пойдёт. Вот здесь так же: либо наступит, либо не наступит. Хорошие диагностические системы должны работать в диапазоне за 95%, приближаясь к 100%.
Болезнь Альцгеймера связана не с одним конкретным геном, а с большим количеством генетических вариантов. Учёные объединяют их влияние в единый показатель — полигенный индекс риска, или PRS. Ранее такие индексы создавались преимущественно на данных людей европейского происхождения. Поэтому у представителей других популяций они могли работать менее точно. Авторы новой работы создали более универсальную модель, используя генетические данные разных этнических групп. При этом влияние известного гена APOE специально исключили, чтобы выяснить вклад остальных генетических вариантов. Исследование опубликовано в журнале Nature. Статью комментирует к.б.н Павел Волчков, исполнительный директор Центра живых систем, заведующий лаборатории геномной инженерии МФТИ Получится ли когда-нибудь заранее определять наступление этой болезни? Да. В этом исследовании уже есть начало, но пока получился научный инструмент — из него ещё предстоит сделать диагностический. Для этого надо от высокогетерогенных популяций перейти к кластерам, то есть относительно гомогенным этническим группам, и позже смотреть на причинно-следственные связи. Риск напрямую связан с конкретными генами и их состояниями: они либо оверэкспрессируются, либо недоэкспрессируются, либо есть определённый генетический вариант — и всё это имеет причинно-следственную составляющую. Поэтому такого рода исследование позволяет сделать следующий шаг и получить резкий рост: условно, 90, потом 95, потом 98, 99 и 100. Начиная с 95 это уже медицинский диагностический инструмент, который вполне можно внедрять в систему здравоохранения. На Альцгеймер влияет, скорее всего, не только генетика. Сейчас есть огромное количество публикаций о том, что болезнь вызывают перенесённые вирусные заболевания, особенно затрагивающие центральную нервную систему, то есть вирусы, которые добираются до определённых её отделов. Проявляется она не у всех, и здесь как раз работает генетическая предрасположенность. Получается, что здесь сочетание генетической предрасположенности и перенесённых вирусных заболеваний. Вирусологическая составляющая может уйти на задний план: очень трудно за всю жизнь не переболеть целым рядом нейротропных инфекций, хотя можно к этому стремиться. С большой вероятностью получится предсказывать, разовьётся ли Альцгеймер. Другое дело — что с этим делать? Вы научились предсказывать его с высокой вероятностью, а лечить пока не умеете. Но отсюда следует вторая роль вирусных инфекций в развитии нейродегенеративных заболеваний: нужно профилактически бороться с ними — и тогда мы сможем уменьшить вероятность этих заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. Конечно, повлияло и то, что обычный тренд такой: допустим, в UK Biobank долгое время преобладали участники европейского происхождения, и сейчас активно добирают людей из других популяций. Но даже такие широкие категории, как европейцы, африканцы или азиаты, — это очень грубые деления. Нужны этноспецифичные деления, а в этой статье про этносы вообще ничего не говорится. Нужно понимать, что, условно говоря, население Африки гораздо более гетерогенно, чем все европейцы вместе взятые. Африка была резервуаром, откуда произошло несколько выходов человека в сторону Европы и Азии, а из Азии уже и в Америку. Представьте кастрюлю — это африканский материк, и она периодически выкипала и выплёскивалась в сторону Европы и Азии, но основное содержимое в кастрюле оставалось. Вот и генетическая гетерогенность африканского материка колоссальна: дистанция между разными этническими группами может быть огромной. Упрощённое деление человечества на несколько крупных групп — мягко говоря, неправильно, хотя в этой статье они ровно так и делят: там нет детальных составляющих, там есть такие округлённые категории. И в целом у них получается в лучшем случае метаанализ: они собрали все данные, до которых могли дотянуться, переанализировали их с поправками, немножко обогатив выборку участниками неевропейского происхождения. Это действительно привело к тому, что их PRS-скор стал чуть лучше предсказывать наступление Альцгеймера не только у европейцев, но уже и у африканцев, и у азиатов. Но всё ещё это не грандиозное достижение. Процент эффективности предсказания не зашкаливающий — где-то в районе 80% AUC. Это достаточно низкие данные, есть куда стремиться, ещё исследовать и исследовать. Данные разнообразные: они не сами собирали, а объединили метаданные из разных больших баз данных, и выборки все разные — кто на чём их сделал. Вот такой ещё и платформенный, гетерогенный эффект. Результат у них всё-таки получился достаточно хороший, но для именно диагностической цели он, конечно, низкий. Если у вас AUC 50, это значит, что Альцгеймер может быть, а может и не быть, с 50-процентной вероятностью, — это, наверное, не очень. Но 80% получше. Есть анекдот про блондинку, которая предсказывает вероятность дождя и говорит: 50%. Её спрашивают: как? Она отвечает: ну, либо пойдёт, либо не пойдёт. Вот здесь так же: либо наступит, либо не наступит. Хорошие диагностические системы должны работать в диапазоне за 95%, приближаясь к 100%.